PPI 와 P-CAB, 기존 위식도역류질환에 사용하는 약제로 H2-receptor antagonist (H2RA) 와 Proton pump inhibitor (PPI) 가 널리 사용되고 있으나 몇 가지 문제점이 있습니다. H2RA는 위산분비 경로 중 히스타민 경로만 차단하기 때문에 쉽게 내성이 발생하는 한계가 있습니다. (2주 이상 장기간 투여할 경우 약물 내성(tolerance)이 발생) 또한 PPI의 경우에도 전구 약물(prodrug)로 활성화 과정을 거친 후에 약효를 발휘하기 때문에 작용 발현 시간이 느리고 반감기가 짧아서 야간 위산분비 돌파(nocturnal acid breakthrough, NAB) 억제 효과가 적습니다. 게다가 약물의 대사가 주로 CYP2C19 를 통해 발생하여 약물 상호 작용 및 polymorphism 으로인한 개인별 약효 차이가 발생할 수 있습니다. 또한 음식물에 영향을 받아 공복에 섭취해야 한다는 단점이 있습니다.
최근 이러한 문제점을 보완한 새로운 개념의 약제가 시판되면서 위식도역류질환 치료의 새시대가 열렸습니다. 새로운 약제는 바로 P-CAB (Potassium-Competitive Acid Blocker) 입니다.
PPI 의 작동방식 및 한계점
PPI는 benzimidazole 유도체로서 위산 분비 최종 단계에 관여하는 효소인 H+, K+-ATPase를 비가역적으로 억제합니다. 즉, 벽세포의 기저막을 통과해 분비소관(secretory canaliculus)에 축적되어 존재하다가 식사 후 위산이 pH 4 이하로 떨어질 때 활성화되어 sulphenamide 형태로 변환되고 양성자펌프의 cysteine group과 공유결합 함으로써 비가역적으로 산 분비를 억제하는 방식입니다.
PPI의 산 분비 억제 효과는 장기간 금식하고 있는 상태 즉, 불활성 H+, K+-ATPase가 가장 많이 존재하는 아침 식전에 투여할 때 최대가 됩니다.
PPI 로 GERD 를 치료할 때 처음 치료와 재발방지를 위한 유지요법으로 구분지어 생각해볼 수 있습니다. 일반적으로 Erosive esophagitis 때 PPI 표준용량 4~8주, NERD 초기에는 PPI 저용량을 4주간 투여합니다. 이 후 환자의 상태에 따라 장기간 유지요법 또는 on demand 요법으로 전환할 수 있습니다.
- Pro-drug 이므로 실제 약물이 작용하기 위해서 Acid 에 의한 transformation 이 필요합니다. 따라서 실제 작용하기까지 시간이 걸립니다.
- Active 한 H+/K+-ATPase 에만 비가역적으로 결합하여 억제합니다. 따라서 음식 섭취를 통한 parietal cell 의 stimulation 이 필요합니다. 그러므로 완벽한 위산억제가 되지 않습니다.
- 음식에 영향을 받으므로 식전에 복용해야 합니다.
- 또 반감기가 짧아 (대략 1~2시간) nocturnal heartburn 같은 증상을 완화시키는데 한계가 있습니다. (야간증상이 있을 때는 아침 식전과 저녁 식전으로 두 번 나누어서 복용하는 것이 효과적일 수 있습니다.)
- CYP2C19 에 대사를 받으므로 사람마다 반응이 다를 수 있습니다. (Polymorphism) 또한 같은 효소의 작용을 받는 다른 약제들의 대사에 영향을 줄 수 있습니다. (대표적으로 benzodiazepine 계열이나 phenytoin, warfarin 등의 약물들이 영향을 받을 수 있습니다. 특히 Clopidogrel 의 경우 활성화 될 때 CYP2C19 의 작용이 필요하므로 PPI 를 병용할 경우 항혈소판 효과가 감소할 수 있습니다.)
- 한 번에 full effect 를 나타내지 못하고 반복 사용을 하여 cumulative effect 를 나타냅니다. (full effect 를 내기까지 3~5일정도 소요됩니다.)
- PPI 사용시 표준용량에 반응이 없을 경우 두배로 증량하여 투여할 수 있으나, 표준용량에 비해 치료효과가 2배가 아니라 1.5배 정도밖에 되지 않습니다.
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 2 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-53.png&nocache=1)
대표적인 PPI 의 종류
- Omeprazole : 오엠피정 (20mg, 40mg)
- 역류성식도염 (20mg 1일 1회 경구투여)
- 위식도역류질환의 증상 (20mg 1일 1회 경구투여)
- Lansoprazole : 란스톤캡슐 (15mg, 30mg) – 지용성으로 혈중에 쉽게 용해되어 흡수되기 때문에 첫날 복용 시부터 최대 혈중농도를 유지할 수 있습니다.
- 위식도역류질환 관련 증상의 단기치료 (15mg 를 1일 1회 8주 경구투여)
- 미란성 역류식도염의 단기치료 (30mg 를 1일 1회 8주 경구투여)
- 미란성 역류식도염의 치료 후 유지요법 (15mg 를 1일 1회 경구투여)
- Pantoprazole : 판토록정 (20mg, 40mg) – 다른 PPI가 cysteine 813과 결합하는 것과는 달리 가장 출구쪽에 있는 cysteine 822와 결합함으로써 glutathione 환원반응에 안전하여 위산분비 억제기간이 오래 지속되며 약물 상호작용이 거의 없는 것이 특징입니다.
- 경증의 위식도역류 질환 및 관련 증상 치료 (1일 1회 20mg 경구 투여)
- 중등도∼중증의 역류성 식도염 (1일 1회 40mg 경구 투여)
- S-Pantoprazole : 레토프라정 (10mg, 20mg, 40mg)
- 비미란성 위식도 역류질환의 치료 (1일 1회 10mg 경구 투여)
- 역류성 식도염의 재발방지를 위한 장기유지요법 (1일 1회 10mg 경구 투여)
- 궤양 및 중등도∼중증의 역류성 식도염 (1일 1회 20mg 경구 투여)
- Esomeprazole : 에소메드캡슐 (20mg, 40mg) – 간대사율과 체내제거율이 낮아 부작용이 적고 작용시간이 길며 강력한 산분비 억제력을 나타냅니다.
- 미란성 역류식도염의 치료 (1일 1회 40mg 4주간 경구 투여)
- 식도염 환자의 재발방지를 위한 장기간 유지요법
- 식도염이 없는 위식도 역류질환의 증상치료요법 (1일 1회 20mg 경구 투여)
- Dexlansoprazole : 덱실란트디알캡슐 (30mg, 60mg) – 이중 지연 방출식 PPI(dual delayed release PPI)
- 미란성 식도염의 치료 (1일 1회 60mg 8주까지 경구 투여)
- 미란성 식도염의 치료 후 유지 (1일 1회 30mg 6개월까지 경구 투여)
- 증후성 비미란성 위식도 역류질환 관련 증상의 치료 (1일 1회 30mg 4주까지 경구 투여)
- Rabeprazole : 파리에트정 (10mg, 20mg) – 해리상수가 높아 약물이 빠른 시간 내에 활성화됨으로써 치료효과가 빠르지만 작용시간도 상대적으로 짧습니다.
- 미란성 또는 궤양성 위식도역류질환 (1일 1회 10~20mg 4~8주간 경구 투여)
- 위식도역류질환의 증상 완화 (1일 1회 10mg 경구 투여)
- 위식도역류질환의 장기간 유지요법 (1일 1회 10mg 또는 20mg 경구 투여)
- Ilaprazole : 놀텍정 (10mg)
- 미란성식도염의 단기치료 (1일 1회 20mg 경구 투여)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 3 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-62.png&nocache=1)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 4 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-61.png&nocache=1)
최근 새롭게 개발된 P-CABs (Potassium-Competitive Acid Blockers, 칼륨-경쟁적 위산분비 억제제)
P-CAB 은 위산 분비 최종 단계에 관여하는 H+, K+-ATPase 에 칼륨 이온과 경쟁적으로
결합하여 위산 분비를 억제합니다. 칼륨 이온과 H+, K+-ATPase 와 결합을 해야 위산이 분비되기 때문입니다. 구조 자체가 이미 benzimidazole carboxamide 구조 (active form)로 위산에 의한 활성화 과정이 불필요하고 직접 H+, K+-ATPase를 억제합니다. 이 약제는 농도 의존적으로 결합하여 위산 분비를 저해하고, 혈중 약물농도가 저하되면 해리되어 산 분비가 회복되는 가역성을 가지고 있습니다. (경쟁적, 가역적 억제)
활성화 과정이 필요치 않으므로 활성형 proton pump 뿐 아니라 벽세포 내 비활성형 proton pump 에도 작용하기 때문에 약효 발현이 빠르고 한 시간 내에 최대 효과에 도달합니다. (한번 복용으로도 full effect) 반감기가 길어 약제 대부분이 5시간 이상의 반감기를 나타냅니다. 그러므로 Nocturnal acid breakthrough 를 완화시키는데 유리합니다.
- Vonoprazan 의 half life : 6.1~7.7hr
- Tegoprazan 의 half life : 3.7~5.4hr
- Fexuprazan 의 half life : 7.9~10.3hr
또한 이 약제는 주로 CYP3A4 에서 대사되기 때문에 개인간 약효 차이가 상대적으로 크지 않고 CYP2C19 대사 경로를 가지는 다른 약제와의 상호작용 가능성을 최소화할 수 있습니다.
PPI 와는 달리 식사와 관계없이 1일 1회 복용합니다.
따라서 GERD 진료 가이드라인이 Erosive esophagitis 에 대해 처음부터 P-CAB 을 사용하는 쪽으로 바뀌고 있습니다.
현재까지 3가지 약제가 나와있습니다.
- Vonoprazan (Takecab, Takeda)
- Tegoprazan (K-cab, HK.InnoN)
- Fexuprazan (Fexuclue, 대웅제약)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 5 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-48-1024x510.jpg&nocache=1)
2005년 최초로 revaprazan (레바넥스정, 유한) 이 개발되었고, 위/십이지장 궤양 및 위염 치료에 승인되었으나, 위식도역류질환에 적응증을 받지는 못하였습니다. 다른 P-CAB 보다 반감기가 짧아 잘 사용하지 않습니다.
2015년 이후 기존 PPI 단점을 개선한 tegoprazan, vonoprazan과 같은 P-CAB이 개발되었습니다. 2015년 일본에서 Vonoprazan 이 개발되었고 2019년 Tegoprazan 이 한국에서 출시되었습니다. fexuprazan은 2021년 12월 30일 국내 허가를 받았고 2022년 한국에서 출시되었습니다. 현재 국내에서 위식도역류질환에 사용되는 P-CAB은 tegoprazan, fexuprazan 이렇게 두 종류입니다.
PPI vs. P-CABs 차이점 비교
PPI는 분비소관(secretory canaliculi) 내부의 산성 환경에서 활성화체로 전환되어 H
+/K+ ATPase에 공유결합합니다. 즉, 위 벽세포(parietal cell)에 의해 흡수된 후 활성화되는 반면 PCAB은 분비소관(secretory canaliculi)에서 고농도로 축적되어 H+/K+ ATPase에 가역적으로 결합하게 되므로 활성화를 위한 산성 환경은 필요 없습니다.
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 6 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-48-1024x391.png&nocache=1)
P-CABs 의 종류
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 7 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-49-835x1024.png&nocache=1)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 8 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-50-945x1024.png&nocache=1)
Front Pharmacol. 2021 Nov 11;12:754849
J Neurogastroenterol Motil. 2018:24(suppl 1):S1-S8; Chapter 53.
Goodman & Gilman’s :The pharmacological basis of therapeutics 14 e, 2023.
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 9 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-54.jpg&nocache=1)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 10 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-54-2.jpg&nocache=1)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 11 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-54.png&nocache=1)
![PPI 와 P-CAB 위식도역류질환 치료제 12 P-CAB & PPI](https://sondoctor.com//wp-content/webpc-passthru.php?src=https://sondoctor.com/wp-content/uploads/2023/09/image-55.jpg&nocache=1)
참고자료 : 케이캡정, 펙수클루정 보험급여기준 (https://sondoctor.co.kr/998)
참고자료 : 위산분비의 생리학