보통염색체우성 다낭콩팥병은 양측 신장에 대수의 낭종이 생기는 것이 특징적인 병으로 가장 흔한 유전성 신장질환입니다. 이 병으로 인해 말기신장병으로 진행하여 투석까지 진행하는 경우도 많습니다. 하지만 최근 다양한 약제가 개발되어 말기신장병으로의 진행을 최대한 늦추고 있습니다. 이 글을 통해 다낭콩팥병에 대해 전반적이고 구체적인 의학적 지식을 얻을 수 있습니다.
보통염색체우성 다낭콩팥병 특징
보통염색체우성 다낭콩팥병은 양측 신장에 대수의 낭종이 생기는 것이 특징입니다. 1000~4000명당 1명꼴로 발생합니다. 가장 흔한 유전성 신질환입니다. 전세계 말기신장병 환자의 원인질환 3~10% 정도 차지합니다. 우리나라 말기신장병 환자의 원인질환 2% 정도 차지합니다. (4번째 흔한 원인) 콩팥 뿐 아니라 간, 췌장, 정낭, 지주막 등에도 낭종이 형성됩니다. 탈장, 뇌동맥류, 승모판탈출증 (MVP) 등의 합병증이 동반되기도 합니다. 상염색체 우성 유전방식이나 10% 정도에서는 가족력이 없이 새롭게 유전자 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다. 질병 유전자를 가지고 있으면 무조건 증상이 나타납니다. (PKD1, PKD2) 하지만 증상의 중증도와 양상은 다양하게 나타날 수 있습니다.
보통염색체우성 다낭콩팥병 원인유전자
PKD1 (16p13.3) 과 PKD2 (4q21) 2가지가 대표적인 원인 유전자입니다. 각각 polycystin-1 과 polycystin-2 단백질을 합성하는 유전자입니다. 이 두 단백질은 거의 모든 조직과 기관에서 발현되며, primary cila 에서 complex 를 이루면서 물리적 자극에 반응, 칼슘의 세포내 유입에 관여합니다.
보통염색체우성 다낭콩팥병 환자의 약 80~85% 는 PKD1 유전자 돌연변이에 관련이 있습니다. 15~20%는 PKD2 유전자 돌연변이와 관련됩니다. PKD1 변이가 PKD2 변이보다 질병의 중증도가 더 높습니다.
PKD1 변이를 가지는 경우 대부분 20대에 신장낭종이 발견되기 시작, PKD2 변이보다 신장낭종의 갯수가 더 많고 크기도 큽니다. 55세 이전에 말기신장병으로 진행하여 신대체요법을 받는 경우가 많습니다.
PKD2 변이의 경우 진단도 늦게 되는 편이고 말기신장병에 도달하는 시기도 10~15년 정도 더 늦습니다. 고혈압이나 혈뇨, 요로감염 등의 동반 합병증의 빈도도 낮은 것으로 보고됩니다.
보통염색체우성 다낭콩팥병 임상양상
1. 고혈압
가장 흔한 증상이며 사망의 주된 원인입니다. 원인 단백질인 polycystin-1 과 2 의 감소가 혈관 기능에 직접 영향을 줄 수 있고 낭이 자라나면서 발생하는 신장의 허혈성 손상이 RAAS 활성화를 일으켜 혈압을 올린다고 알려져있습니다.
2. 말기신부전
나이대별 말기신부전 발생비율
- 50세때 20~25% 에서 말기신부전 발생
- 60세때 50% 가 말기신부전 발생
- 70세때 50~75% 에서 말기신부전 발생
- 우리나라의 경우 말기신부전에 도달하는 중앙연령은 65세
사구체 여과율이 50 이하로 감소한 이후에는 매년 5.8 씩 감소
고질소혈증이 발생한 이 후 5~13년 (평균 8년) 사이 말기신부전에 도달
*말기신부전 발병의 위험인자
: PKD1 유전자형, 남성, 조기발병, 고혈압, 4회 이상의 임신, 좌심실비대, 요로감염, 신장크기, 육안혈뇨, 심한 단백뇨 등
3. 통증 (50~60%)
급성통증 : 낭 출혈, 혈전, 결석, 감염, 낭 파열 등
만성통증 : (3개월 이상 지속) 낭의 팽창에 의해 발생
4. 혈뇨 (30~50%)
심한 운동으로 충격에 의해 낭벽의 혈관이 찢어지면서 출혈이 생기거나 결석에 의해 발생합니다. 고혈압이 있거나 신장크기가 큰 환자에게 더 흔합니다. 혈압을 조절하고 안정을 취할 시 대부분 2~7일 사이에 자연스럽게 지혈이 됩니다. 50세 이상의 환자가 특별한 원인 없이 1주일 이상 지속되는 출혈인 경우는 종양을 의심해야 합니다. 낭이 요로와 연결되어 있지 않은 경우에는 출혈이 생겨도 혈뇨 없이 통증만 발생할 수 있습니다.
5. 요로감염, 낭 감염 (남성 19%, 여성 68%)
요로감염에는 방광염, 급성 신우신염, 낭 감염, 신장주위 농양 등이 있습니다. 대장균이 가장 흔한 균입니다
* 신우신염 vs 낭 감염 (cyst infection) 구분
- 신우신염 : 소변 균배양 검사 흔하게 양성, 혈액배양검사는 50% 정도 양성으로 낮은 편, 항생제에 쉽게 반응
- 낭 감염 : 감염된 낭 주위 국소 압통 동반, 소변 배양검사는 음성, 혈액 배양검사만 양성인 경우가 많음. 항생제 반응도 느린 편 / 감염된 낭을 찾아 천자해야 확진이 되나 실제적으로 수행하기 어려움 : 3일 이상 38.5도씨 이상 발열 + 복부 국소 통증, CRP 5mg/dL 이상 상승시 임상적으로 진단
6. 결석 (20%)
신장 내 소변 정체와 요중 citrate 의 감소가 원인입니다. 요산 결석이 더 흔한데 암모니아 배설 장애에 따른 요 산성화 때문으로 생각됩니다.
7. 간 낭종 (80~90%)
간기능은 보존되나 메스꺼움, 포만감, 호흡곤란, 위-식도 역류 같은 압박증상 및 문맥압 상승, 간 내 하대정맥 폐색에 의한 부종과 복수, 간낭 압박에 의한 급성 담도염 등을 동반할 수도 있습니다.
8. 뇌동맥류 (5~10%)
정상인구의 5배 정도 빈도, 사망 원인의 6% 를 차지합니다. 대부분 anteriot circulatory system 부위에 호발합니다. 아직까지는 모든 환자에서 뇌동맥류에 대한 선별검사를 하는 것은 추천되지 않고 있습니다. 가족력이 있는 가계에 집중해서 나타나는 경향이 있으며 무증상 환자에서 발견된 뇌동맥류는 크기도 작고 출혈 가능성도 낮아 치료가 불필요하기 때문입니다.
* 뇌동맥류 screening 이 필요한 경우
- (1) 뇌동맥류나 SAH 의 가족력
- (2) 뇌동맥류 파열의 과거력
- (3) 혈역학적으로 불안정 할 수 있는 수술 시행을 앞둔 경우
- (4) 항공기 조종사 등의 위험 직업군
* 치료 알고리즘
고위험군 환자에게서 MRA 를 촬영
– neg. 라면 5년마다 재촬영
– pos. 라면 rupture 의 high risk 인지 판단
: 1) size 가 10mm 이상 / 2) posterior circulation / 3) prior rupture
: high risk 라면 intervention
: low risk 라면 3년마다 f/u (안정적이라면 2~5년마다 f/u)
9. 기타
심장판막질환 (MR, MVP), 대동맥박리 및 동맥류, Aortic rood dilatation 등의 혈관이상
보통염색체우성 다낭콩팥병 진단 고위험군 예측
임상진단
보통염색체우성 다낭콩팥병은 보통 가족력과 나이에 따른 낭의 개수를 가지고 임상적으로 진단합니다. 보통염색체우성 다낭콩팥병의 가족력이 있는 16-40세 환자의 경우 MRI 에서 양측 합하여 총 10개 이상의 낭이 있는 경우 100%의 민감도와 특이도를 가지고 진단할 수 있습니다. 다낭콩팥병 진단을 배제할 목적으로 초음파를 시행하는 경우 40세 이전의 젊은 나이에서는 음성 예측도가 충분하지 않으므로 40세까지는 반복적으로 영상검사를 통해 낭의 유무를 판별하는 것이 필요합니다.
고위험군 (Rapid progressor)
보통염색체우성 다낭콩팥병에서 만성콩팥병으로 진행하는 위험인자
- 남성
- 총신장부피(Total kidney volume, TKV) : HtTKV > 600 mL/m
- HtTKV 의 변화율 : 연간 3% 초과
- PKD1 유전자형 (특히 PKD1 protein truncating mutation)
- 55세 미만에서의 만성콩팥병 가족력
- 연간 사구체여과율 감소 : 4 mL/min 초과
- 조기에 진단된 경우
- 35세 이전에 혈뇨 또는 단백뇨, 신장합병증을 동반한 경우
- 35세 이전 고혈압
고위험군 예측 모델 : Mayo imaging classification
여러 인자 중에서 임상적으로 가장 많이 사용중입니다. 나이 및 키로 보정한 TKV (HtTKV) 를 기준으로 연간 HtTKV 의 변화율을 예측한 지표입니다. atypical cases 를 배제하고 typical cases 를 growth rates 에 따라 5가지 class 로 나누어 분류합니다.
- 1A : <1.5% per year
- 1B : 1.5~3% per year
- 1C : 3~4.5% per year
- 1D 4.5~6% per year
- 1E : >6% per year
10년 이내 만성콩팥병에 도달하는 비율이 1A 군 2.4%, 1E 군에서 66.9% 로 현저한 차이를 보입니다. 1C ~ 1E 군에 해당되는 고위험군은 바소프레신 수용체 억제제인 tolvaptan 등의 신약 적용 대상이 됩니다. 1A ~ 1B 에 해당되거나 비전형적인 경우에는 보존요법을 시행합니다.
* Mayo imaging classification 을 구하는 사이트 URL : http://www.mayo.edu/research/documents/pkd-center-adpkdclassification/doc-20094754
보통염색체우성 다낭콩팥병 치료
보존적 치료
(1) 고혈압
ARB 또는 ACEi 가 1차 약제
130/80 미만으로 유지할 것을 권고
110/75 미만으로 더 낮게 조절한 경우 TKV 의 증가속도 지연, 단백뇨 호전
(but 신기능 감소속도의 지연효과는 없었음. HALT-PKD 연구)
(2) 저염식이
하루 3g 미만의 Sodium 섭취를 권장
염분섭취의 양은 TKV 의 증가, 신기능 감소와도 상관관계 있음
(3) 수분섭취
신기능이 30mL/min/1.73m2 이상으로 신기능이 유지되는 경우
충분한 수분 (하루 3~4L) 섭취를 권장 (urine 오스몰 280 mOsm/kg 미만으로 유지)충분한 수분섭취로 Vasopressin 분비 억제Cyst 의 성장을 늦추고 cAMP 농도를 낮추는 효과동반되는 요로감염 및 요로결석의 합병증 예방효과
(4) 체중관리
과체중/비만은 TKV 의 증가속도, 신기능 감소속도와 상관관계BMI 25 미만으로 유지하는 것을 권장 – 정상체중 : 연간 6.1% 의 TKV 증가 – 과체중 (BMI 25~29.9) : 연간 7.9% 의 TKV 증가 – 비만 (BMI 30 이상) : 연간 9.4% 의 TKV 증가
고위험군 치료
질병이 빠르게 진행될 것으로 예상되는 고위험군
질병의 경과를 바꾸기 위해 disease-modifying agent 를 사용 가능
Tolvaptan : Vasopressin receptor blocker
18~50세 1445명 ADPKD 환자 대상 연구 (TEMPO 3:4)
– 대조군 : 3년간 TKV 증가가 5.5%
– Tovaptan 투여군 : 3년간 TKV 증가가 2.8%, 신장통증 및 신기능 감소속도지연에도 효과
(부작용 : 소변량 증가로 인한 갈증, 삶의 질 악화, 간수치 상승 4.4%에서 확인 – 정기적인 간기능 모니터링이 필요)
*Tolvaptan (삼스카) 보험급여기준
2022년 11월 1일 부터 tolvaptan (삼스카) 의 급여 기준이 변경
삼스카는 우리나라에서 가장 많은 유전성 신질환인 상염색체 우성 다낭신장병에서 사용되는 약제입니다. 그간 1회 처방시 최대 30일로 정해져 있어 1달에 한 번 병원을 내원해야 했습니다. 특히 이러한 약제를 처방하는 곳은 상급 종합병원 위주기 때문에 환자분들의 불편감은 더욱 컸을 것입니다. 이번 변경은 투약 18개월 이 후 부터 3개월로 연장 처방이 가능한 것으로 개정되었습니다.
보통염색체우성 다낭콩팥병 합병증 치료
(1) 신대체요법
신대체요법 : 투석 (혈액/복막), 신장이식
다른 질환으로 인해 신대체요법을 받는 환자에 비해 10년 정도 젊고, 심혈관계 합병증도 적은 편
신장이식
- 가장 좋은 방법
- 유전질환이므로 가족 내에서 장기 기증자를 찾기 어렵다.
- 이식 후에도 ADPKD 의 합병증 동반 가능 (뇌동맥류, 요로감염, 게실염 등)
- 이식 전 또는 이식할 때 다낭콩팥의 한 쪽 또는 양쪽을 절제하여 공간 확보하기도 함.
- (반복적인 낭 감염 또는 출혈, 신세포암을 예방가능)
복막투석
- 다른 질환보다 이른 나이에 투석하므로 적절한 방법이 될 수 있음.
- 신장 용적이 크므로 복막 투석액을 넣었을 때 탈장, 요통 등 발생 가능
(2) 통증
낭으로 인해 커진 신장과 간의 용적 때문
옆구리 통증과 요통 호소
급성 통증 : 감염, 출혈, 결석 등의 원인 감별
만성 통증 : 냉찜질, 마사지, 운동 등 / Acetaminophen 또는 Tramadol 등 사용
(호전 없을 시 : 소량, 단기간의 마약성진통제 사용 또는 낭 감압술, 수술적 요법)
(3) 출혈
낭 파열이나 낭 출혈은 안정, 수액요법, 진통제 등의 보존적 방법으로 1주일 이내 호전
지속적인 출혈 또는 hemodynamic instability 가 있을 경우 신동맥 색전술 또는 신장절제술
(4) 요로감염, 낭 감염 (cyst infection)
증상이 경미할 경우 경구 항생제 사용
발열 + 증상이 심한 경우, 경구 항생제에 반응이 없을 경우 입원 치료 및 주사 항생제
중증 요로감염 의심시 영상검사 시행 : obstruction, staghorn calculus, perirenal abscess 등 확인
empirical antibiotics : lipophilic 하면서 cyst 침투율이 좋은 fluoroquinolone 을 우선 선택
- 신우신염 : 10~14일 항생제 유지
- 낭 감염 : 4~6주간 항생제 유지 (가능하면 원인이 되는 cyst 를 찾아 흡인 추천)
- 하부요로감염 (방광염 등) : 3~5일 단기간 경구항생제
(5) 결석
결석으로 인한 통증 : 충분한 수분 섭취, 진통제, anti-spasmodic agent 사용2cm 미만의 작은 결석의 경우 ESWL 이나 percutaneous nephrolithotomy 시도 가능
(6) 거대 간낭
hepatic cyst 가 클 경우 복부 불편감, 식사량 감소, 호흡곤란, 복수, 다리 부종 등 발생 가능크기가 큰 낭이 표면에 위치할 시 : cyst aspiration and sclerotherapy 사용 가능크키가 작은 낭이 많이 몰려있을 시 : 피부경유 간동맥색전술 또는 partial hepatectomy 시도 가능
(7) 뇌동맥류
- 10mm 이상 : 수술 또는 endovascular coling
- 6~9mm : 증상 및 크기 변화를 보고 결정
- 5mm 미만 : 1년 간격으로 추적 검사
뇌동류의 위치가 posterior circulation 에 있으면 적극적인 intervention 이 필요