비뇨기과 증상인 하부요로증상 (Low urinary tract symptom) 에 사용하는 다양한 약제들에 대해 종류별로 설명하였습니다. 이 글을 통해 요로증상에 따라 알맞은 약제를 선택할 수 있습니다.
하부요로증상(Low urinary tract symptom) 에 사용하는 약제 7종류
- (1) Anti-muscarinics
- (2) Beta3-agonists
- (3) Desmopressin (DDAVP)
- (4) Selective Alpha1-antagonists
- (5) 5alpha-reductase inhibitors (5ARI)
- (6) Phosphodiesterase type-5 inhibitors (PDE5i)
- (7) Betanechol chloride
Antimuscarinics (항무스카린 약물)
Muscarinic receptor
- CNS neurons : M1~5 – memory, cognition
- Myocardium : M2
- Exocrine glands (salivary) : M1~3 – secretion
- Eye : M3 – myosis
- Smooth muscle : M2~3 – contraction (bladder 에는 80% 가 M2, M3는 20% 지만 더 중요하다.)
사람의 방광평활근은 M2 receptor 가 70~80%, M3 receptor 가 20~30% 로 구성되어 있습니다. M3 는 비중이 적지만, 평활근 수축을 유발하고 주로 방광수축을 담당합니다.
항무스카린약물은 acetylcholine 이 무스카린 수용체에 작용하는 것을 경쟁적으로 억제하므로써 소변저장기에 불수의적 배뇨근수축을 억제합니다. 그러나 배뇨시 방광이 수축하는 단계에서는 많은 양의 acetylcholine 이 분비되기 때문에 치료용량 수준의 항무스카린약물은 배뇨 시 배뇨근 수축에는 영향을 미치지 않습니다. 방광의 수축력이 정상인 경우 배뇨 후 잔뇨량을 증가시키지 않습니다. 다만 배뇨근수축력이 약한 환자라면 항무스카린약물 사용시 잔뇨량이 증가하거나 요폐가 발생할 수 있습니다.
Antimuscarinics (anti-cholinergics)
금기 : 장폐색, 녹내장, 빈맥 부정맥
부작용 : 입마름 (20%, 가장 흔함.) 변비 (10~20%), 소화불량, 시야흐림, 인지능력저하
적색으로 갈 수록 부작용이 큰 약제
녹색에 가까울수록 부작용이 적은 약제
(1) Oxybutynin (FDA 1975 승인)
- 반감기 : 2~5시간
- 용량 : bid~qid (ER : qd), 5mg
- Target : M1~3
- Cognitive function 을 악화할 가능성이 있음!
(2) Propiverine (Japan 1993 승인)
- 반감기 : 14~22시간
- 용량 : 어른 30~45mg qd
- Target : M1~3
(3) Tolterodine (FDA 1998 승인)
- 비선택적 항무스카린 약물
- 반감기 : 2~4시간
- 용량 : bid (ER : qd), 1~2mg (ER : 4mg)
- Target : 주로 M2~3
(4) Solifenacin (FDA 2004 승인)
- 반감기 : 33~42시간
- 용량 : qd~bid, 5~10mg
- Target : 주로 M3
- Little effect on cognition
- 비교적 M3 수용체에 선택적으로 작용하여 다른 약물에 비해 구갈 등 부작용이 적음.
- STAR study : 구갈 21%, 변비 10%, 시야흐림 7%, 부작용으로 약물 중단한 경우 4.7%
(5) Trospium (FDA 2007 승인)
- 반감기 : 20시간
- 용량 : qd~bid, 20mg (ER 60mg)
- Target : M1, 3
- BBB 를 통과하지 않음
- CNS 부작용이 적고 다른 약물과의 상호작용도 적어 하루 두번 복용해야하는 번거로움에도 고령환자의 과민성 방광 및 절박성 요실금 치료에 유용한 약물
(6) Fesoterodine (FDA 2008 승인)
- 반감기 : 7~8시간
- 용량 : qd~bid, 4~8mg
- Target : 주로 M3
- Rarely cross BBB
Urgency (절박뇨)
배뇨일기에서 방광용적이 대부분 감소, 빈뇨 동반
절박감과 동반된 요실금이 있는 경우가 있음
방광염이나 방광암 등 다른 원인이 없으면 OAB 로 진단
Antimuscarinics 또는 Beta3-agonist 치료 필요
(* 반응이 없는 경우 : urodynamic study, imaging study (+ cystoscopy), percutaneous tibial nerve stimulation, Botulinum toxin bladder injection 등)
과민성방광
과민성방광 : 절박성요실금 유무에 관계없이 요절박이 있는 증상군, 대개 빈뇨와 야간뇨를 동반
과민성 방광의 증상은 대개 원인 불명이며 대부분의 경우 약물치료를 동반해야 효과를 볼 수 있는데, 주된 약물치료는 항무스카린 약물 (antimuscrinics) 입니다.
Beta3 agonist (Mirabegron)
특징
2021년에 FDA 승인받았습니다.
반감기는 26~31시간으로 긴 편 입니다.
50mg qd 로 복용합니다. (하루 한번 복용으로 간편)
부작용 (다른 항콜린제보다는 적은편)
- 혈압상승 (10% 이상으로 보고 되고 있으나, 실제로는 흔하지 않은 편)
- 구갈 (10% 미만) / 변비 (10% 미만)
- 허리통증, 관절통증, 복통
- 드물게 시야흐림, 소화불량, 요정체
(*참고 : 고혈압 고급정보 총정리)
* Storage phase : Beta 3 작용 (hypogastric n. 교감신경), 방광의 근긴장도 감소
* Voiding phase : M2, M3 작용 (pelvic plexus, 부교감신경), 방광체부의 수축
Desmopressin (DDAVP) : 미니린정
항이뇨효과가 있는 합성 바소프레신, 혈관 수축효과는 없습니다.
Nocturnal polyuria 때 사용합니다. (배뇨일기로 Nocturnal frequency 와 감별, 노인인구의 3% 이상, 남녀 비슷)
효과 : 요삼투압 증가, 소변량을 감소하는 효과가 있습니다.
부작용 : 저나트륨혈증 (약제 사용 2일 전 후로 혈중 나트륨 농도 확인, NSAIDs 같이 쓰면 더 악화)
* Desmopressin (미니린정 등) 보험인정기준 (고시 제 2020-107호)
Selective alpha-1 blockers
- alpha1a 에 더 selective 한 약제는 복용 횟수를 늘리거나 줄이는 것이 가능 (tamsulosin, silodosin)
- alpha1d 에 더 selective 한 약제는 용량을 늘리거나 줄이는 것이 가능 (naftopidil)
부작용 : 기립성저혈압 (1~2%), 어지러움 (1~2%), 남성에서 사정량이 감소 (2~20%) – 반드시 이야기 해줄 것
(1) Prazosin (FDA 1975 승인)
- 반감기 : 2~3시간
- 용량 : qd~tid / 1, 2, 5mg
- Target : alpha1a = alpha1d
- 항고혈압약
(2) Terazosin (FDA 1992 승인) : 하이트린정 등
- 반감기 : 12시간
- 용량 : qd~bid, 1, 2, 5mg
- Target : alpha1a = alpha1d
(3) Doxazosin (FDA 1995 승인) : 카두라엑스엘서방정 등
- 반감기 : 22시간
- 용량 : qd, 4mg prolonged release
- Target : alpha1a = alpha1d
- PDE5i 와 병용사용 금기
(4) Tamsulosin (FDA 1995 승인) : 하루날디정 등
- 반감기 : 9~13시간
- 용량 : qd~bid, 0.2, 0.4mg
- Target : alpha1a > alpha1d
(5) Naftopidil (Japan 1996 승인) : 플리바스정 등
- 반감기 : 4~9시간
- 용량 : qd, 25, 50, 75mg
- Target : alpha1a < alpha1d
(6) Alfuzosin (FDA 2000 승인) : 자트랄엑스엘정 등
- 반감기 : 10시간
- 용량 : qd, 10mg prolonged release
- Target : alpha1a = alpha1d
(7) Silodosin (FDA 2007 승인) : 트루패스구강붕해정 등
- 반감기 : 13시간
- 용량 : qd~bid, 4~8mg
- Target : alpha1a >> alpha1d
Male LUTS (BPH ; 양성전립샘비대증)
필수 검사 : IPSS, Voiding diary, U/A, Prostate USG, PSA
선택 검사 : Residual urine, Uroflowmetry
Prostate volume 평가 :
30g (mL) 이상이면 moderate
50g (mL) 이상이면 severe
Uroflowmetry (UFM)
Qmax : 5mL/s 미만이면 severe (mild 는 15 이상, moderate 는 5~10)
Residual urine : 100mL 이상이면 severe (mild 는 50 미만, moderate 는 50~100)
잔뇨량, 요속이 severe 인 경우 antimuscarinic agent 사용시 소변을 더 못보고 요정체가 생길 확률 높다.
남성에서 전립선 비대증 약 (alpha-1 blocker) 사용시 사정량 감소하는 이유?
alpha 1d 수용체는 주로 방광에 주로 있습니다. 반면, alpha 1a 수용체는 방광의 neck 이하, 전립샘에 주로 모여있습니다. (voiding 과 직접적인 관련) alpha 1a selective 한 silodosin 등의 약제는 alpha 1d selective 한 naftopidil 에 비해 voiding symptom 을 크게 호전 시켜주었으나, 정낭에 위치한 alpha 1a receptor 를 blocking 하여 사정이 안되거나 사정량을 감소시키는 등 여러가지 성기능 문제를 야기시킬 수 있습니다. 따라서 성기능 문제에 대해 염려하고 있는 환자에게는 이러한 내용에 대해 미리 충분히 사전 고지가 필요하며, alpha 1d selective 한 약제 (naftopidil) 를 먼저 사용해보는 것이 좋겠습니다.
5ARI (5alpha-reductase inhibitor)
전립선 비대증이 악화되면 방광이 두꺼워지고 압력이 증가하여 결국 콩팥 기능에도 악영향을 미칩니다. 따라서 이러한 전립선 비대증으로 인한 progression 을 막기 위해 Prostate 가 30mL 이상이고, IPSS 가 8이상이면 5ARI (Finasteride/Dutasteride) 를 보험으로 사용할 수 있습니다. (MTOPS study, alpha 차단제와 5ARI 를 같이 사용했을때 전립샘비대증 진행을 늦출 수 있다는 연구)
BPH Progression risk
- (1) Size 30mL 이상
- (2) PSA 1.5 ng/mL 이상
- (3) Symptom aggravation (4이상)
- (4) Low Qmax
- (5) High RU (residual urine)
효과
Prostate size 는 6~12 개월 후 20% 정도 감소됩니다. PSA 는 6개월 후 50% 정도 감소됩니다. (PSA 결과 해석할 때 유의 : 4.0 이 아니라 2.0 기준으로 생각해야 함.)
부작용
성욕감퇴 (1~2%), 발기부전 (1~6%), Gynecomastia (1%)
Phosphodiesterase type-5 inhibitors (PDE5i)
PDE5i 는 발기부전 치료제로 흔히 사용하고 있는 약제입니다. (비아그라, 시알리스 등) 발기는 NO 로 인해 음경해면체의 smooth muscle 이 이완하여 혈액이 고이면서 발생하는데, NO의 작용은 PDE5 효소에 의해 사라집니다. 이 PDE5 효소를 억제한는 약물입니다.
발기 장애는 보통 나이가 많을수록 증가하는데, 퇴행성 질환으로도 생각할 수 있습니다. 흡연을 하거나 당뇨 등의 혈관질환이 동반되어 있을 경우 그 빈도는 증가합니다. 발기 장애를 알 수 있는 간단한 설문지가 있습니다. 이 테스트를 통해 발기 장애 여부를 확인해 볼 수 있습니다.
발기 기능과 관련된 설문지 (IIEF-5)
- 22점 이상 : 정상
- 12점 이상 : mild
- 8점 이상 : moderate
- 7점 이하 : severe
그런데, 음경의 해면체 외에 방광에도 PDE5 효소가 존재합니다. 그래서 배뇨증상을 치료하기 위해 PDE5i 를 사용 하기도 합니다. 실제로 미국 가이드라인 (AUA) 이나 유럽 가이드라인 (EAU) 에도 PDE5i 사용이 포함되어 있습니다. (아래 사진 참조)
PDE5i 약물의 종류
보통, 작용시간이 tadalafil, udenafil 을 배뇨 증상 완화를 위한 daily 요법에 사용하고 반감기가 짧은 sildenafil, mirodenafil 은 배뇨 증상 치료보다는 발기부전 치료에만 사용하고 있습니다.
(1) Sildenafil
- Tmax : 45~60분
- 반감기 : 3~5시간
(2) Tadalafil
- Tmax : 120분
- 반감기 : 17.5시간
(3) Udenafil
- Tmax : 45~75분
- 반감기 : 8~12시간
(4) Mirodenafil
- Tmax : 75분
- 반감기 : 2.5시간
PDE5i 사용시 주의 사항
* 심근경색의 위험을 높이지는 않습니다.
* 금기
- 최근 6개월 이내 심근경색, 뇌졸중, 심각한 부정맥이 있었던 경우
- 혈압이 낮거나 (<90/50) 혈압이 높은 경우 (<170/100)
- 울혈성 심부전 (NYHA IV)
* 주의해야 할 약제
- Nitrates 약제 사용 중인 경우 금기
- 혈압약은 사용 가능
- 단, alpha-blocker 사용 시 주의해야 합니다. (특히 doxazosin)
- Tadalafil 의 경우 Doxazosin 과 같이 사용을 금지하고 있습니다. (tamsulosin 은 금기 아님)
Bethanechol chloride
당뇨가 심하거나 L-spine 이하 문제로 인해 요정체가 생기고 배뇨를 잘 못하는 경우, 이러한 Detrusor underactivity 상황에서 Muscarinic agonist (cholinergics) 를 사용해 볼 수 있습니다. 대표적인 약제로 Bethanechol 이 있습니다.
M3 receptor target 으로 하나 다른 muscarinic receptor 에도 작용합니다.
- 용량 : 10~25mg를 tid~qid 로 사용
- 부작용 : 위장장애, 타액분비, 심계항진, 저혈압, 천식환자에서 asthma attack
- 금기 : 위장관 폐색, 위장관문합술 직후, 천식 환자, 갑상선항진, 저혈압/고혈압, 중증심장질환, anti-cholinergics 사용 중일 때, 파킨슨병
BPH 가 아닌 상황에서 소변을 잘 보지 못하고 잔뇨가 많을 때 사용합니다.
- 예 1) 여성 당뇨환자에서 잔뇨량이 많을 때예
- 예 2) L-spine 이하 외상에서 잔뇨량이 많을 때예
- 예 3) (위장관 문합술 수술 아닌) 수술 후 소변을 잘 못보는 경우