인슐린의 종류별 구조와 효과 (10가지)

인슐린을 통해 당뇨병과 싸우기 위한 인류의 노력은 치열했습니다. 최대한 우리몸의 췌장을 모방하려 무척 노력했습니다. 기저인슐린은 더 길게, 식사인슐린은 더 빠르고 짧게. 이 글을 통해 각 인슐린의 종류별 구조적인 차이와 효과에 대해 알아보시기 바랍니다.

Table of contents

Regular insulin & NPH

80년대에는 인슐린 치료로 Regular insulin 과 NPH 가 사용하였습니다. Regular insulin 은 사람의 인슐린을 똑같이 모방하여 아미노산 서열 그대로 사용한 인슐린입니다. 반면 NPH 는 Regular insulin 을 Protamine 에 결합하여 작용시간을 늘린 것입니다. 따라서 NPH 로는 공복혈당을 잡고 Regular insulin 으로는 식후혈당을 잡는 전략을 사용할 수 있었습니다. 식사와 관계없이 계속 분비되고 있는 기저 인슐린은 작용시간이 긴 NPH 를 사용하여 모방하였고 식후 체내에서 분비되는 식사 인슐린을 식사 때마다 Regular insulin 을 주사하여 모방하였습니다.

하지만 이 작전에는 심각한 문제가 도사리고 있었습니다. 췌장의 베타세포에서 분비하는 인슐린은 혈액으로 바로 분비가 되기 때문에 즉시 혈당을 낮추는 작용을 할 수 있습니다. 그러나 Regular insulin 은 환자 스스로 피하로 주사를 해야하기 때문에 (환자 스스로 정맥 혈관으로 바로 주사하기 어렵습니다. 만일 Regular insulin 을 정맥으로 직접 투여한다면, 빠르게 초속효성으로 작용할 수 있습니다.) 즉시 작용하지 못합니다.

피하로 주사한 Regular insulin 은 천천히 작용하기 시작하여 주사 후 2시간 정도가 지나야 최대 활성에 도달하며 4시간 이상 혈당 강하 효과가 지속됩니다. 이렇게 시간차가 존재하다보니 식후 혈당이 높을 때는 regular insulin 이 최대활성에 도달하지 못했고 이 후 혈당이 떨어져갈 때 최대활성에 도달하게 되어 저혈당을 유발할 수 있습니다. 가장 인슐린이 필요한 순간에 인슐린 작용이 부족하고 인슐린이 필요하지 않을 때 인슐린 작용이 최대가 되어 혈당을 확 낮출 수 있는 것입니다.

이런 단점이 있기 때문에 사람의 췌장을 최대한 닮아가려는 시도가 많이 있었습니다. 그 결과 기저인슐린으로 작용시간이 훨씬 더 길어진 인슐린 제제가 개발되었고, 식사인슐린으로 작용시간이 매우 짧아진 인슐린 제제들이 개발되었습니다.

Insulin lispro (Humalog®, 휴마로그)

Regular insulin 에서 B chain 아미노산 서열 28번 Proline 과 29번 lysine 의 순서를바꿨을 뿐인데, 인슐린의 작용시간은 더 빠르고 짧아졌습니다.

Insulin aspart (Novorapid®, 노보래피드)

Regular insulin 의 B 체인의 아미노산 서열 28번 Proline 을 Aspartic acid 로 바꾼 것 뿐인데 인슐린의 작용시간은 훨씬 더 빠르고, 더 짧아졌습니다.

※참고 : Insulin aspart (Fiasp®, 피아스프)

노보래피드와 같은 insulin aspart 지만 작용이 시작되는 시간을 좀 더 빠르게 만든 제품입니다. (Vitamin B3 (niacinimide) 와 L-arginine 이 첨가되어 초기 흡수를 빠르게 했습니다.) 따라서 노보래피느가 식사 시작 5~10 분 전 또는 식사 직후에 투여하는 반면, 피아스프는 식사 시작 2분 이내 또는 식사 시작 후 20분 이내에 맞아도 됩니다.

Insulin glulisine (Apidra®, 애피드라)

Regular insulin 에서 B 체인의 아미노산 서열 3번 Asparagine 을 Lysine으로, 29번 lysine 을 Glutamic acid로 바꿨을 뿐인데 인슐린의 작용시간은 더 빠르고 짧아졌습니다.

다만 apidra 의 경우 insulin 자가 펌프에서 사용할 때, 다른 lispro 나 aspart 보다 펌프 내에서 응고 및 카테터 내 막히는 것이 문제가 되어 insulin 자가 펌프에는 잘 사용하지 않습니다. 또한 apidra 의 경우 임산부의 사용에 아직 승인이 되지 않았습니다. (The safety and efficacy of insulin glulisine in pregnancy have not been investigated in large clinical trials)

소아에서의 속효성 인슐린 승인 나이

All rapid-acting insulin analogues are approved for use in children.

Insulin lispro (no limitation)
Insulin aspart (>2yr)
Insulin glulisine (>6yr)

Insulin glargine (Lantus®, 란투스)

란투스는 대표적인 기저 인슐린 종류 중 하나입니다. Regular insulin 과 다른 점은 A 체인의 21번 Asparagine 을 Glycine으로 바꿨고, B 체인에다가 Arginine 을 2개 더 추가로 붙인 것입니다. 이 변화로 인슐린의 작용 시간을 24시간으로 늘렸다.

란투스는 작용기전이 특이합니다. 우선 란투스 인슐린 Vial 용기 내부는 산성입니다. 이때는 soluble 합니다. 그러나 피하로 주사가 되면, 중성인 환경으로 바뀝니다. 그러면 그 때는 자기들끼리 뭉쳐버리고 그 이후로는 천천히 분비가 되어 기저인슐린으로서 작용합니다.

즉 아미노산 서열 위 그림처럼 바꾸면서 isoelectric point (등전점)이 pH 6.7 로 내려갔습니다. (아미노산의 분자식을 생각하면 대략 유추해볼 수 있습니다.) 따라서 이러한 효과가 나타났습니다. 평균 지속시간은 24~25.6 시간으로 하루 한번 주사로 공복 혈당을 조절할 수 있습니다.

Insulin detemir (Levemir®, 레버미어)

Regular insulin 과 다른 점은 B 체인의 Threonine 을 떼어내고, 그 위치에 14-carbon myristoyl fatty acid 을 붙였다는 점입니다. 그러면서 피하에 주사가 되었을때, dihexamer 로 albumin 에 결합하여 작용시간이 늘어났습니다. 평균 duration 은 21.5 시간으로 란투스 보다는 약간 짧습니다.

새벽에 저혈당이 자주 있는 사람에게 란투스 대신 레버미어를 쓰는 전략도 가능합니다.임산부에는 란투스 대신 레버미어를 쓰곤합니다. (공복혈당을 조절하면서 저혈당 부작용이 적기 때문이다.)

Insulin glargine U300 (Tuojeo®)

투제오의 구조는 란투스와 같습니다. 다만 란투스가 단위 용량 당 100 IU 을 두었다면 투제오는 300 IU로 그 밀도를 3배 더 밀집시켜 놓습니다. 밀집시켜놓기만 했는데 그랬더니 지속시간이 32시간으로 훨씬 더 길어졌습니다. 저혈당의 부작용 줄었고, 인슐린 주사 시간의 flexibility는 향상되었습니다.

즉 매일 아침에 정해진 시간에 맞는 것이 란투스라면 투제오는 아침에 맞는 사람이 다음날 아침에 잊어버렸다거나, 여행을 가는 바람에 같은 시각에 맞지 못하더라도, 낮에 맞아도 괜찮다는 의미입니다. (기존 란투스보다 혈당강하 능력이 27% 정도 떨어진다고 하는데, 제 개인적으로는 비슷하거나 약간 더 부드러운 느낌입니다.)

Insulin degludec (Tresiba®)

트레시바는 레버미어와 같이 B 체인의 Threonine 을 떼어내고, 그 위치에 16-carbon fatty acid 를 붙여놓았습니다. 그러면서 지속시간이 현저하게 길어졌습니다. 작용기전이 매우 독특한데, 인슐린 vial 용기 내에서는 dihexamer로 존재하다가 피하로 주사가 되면 multihexamer 로 뭉치고, 하나씩 하나씩 떨어져 나오면서 작용합니다.

반감기는 25.4시간이며, 평균 지속시간은 최소 42시간입니다. 그러면서 flexibility 가 월등하게 좋아졌습니다. 투여 간격을 8~40 시간내로 해도 된다고 합니다. 초창기에는 2일에 한 번 맞으라고도 했었는데, 환자분들이 오히려 어려워하고 인슐린 맞는 것을 자주 잊어버리기도 하여 보통 하루 한번 맞는 것이 일반적입니다.