뼈는 지속적으로 골 형성과 골 흡수라는 재생을 하는 다이나믹한 장기 입니다. 오래된 뼈는 골 흡수에 의해 제거가 되고 골형성에 의해 새로운 뼈가 생겨나는 골교체가 지속적으로 이루어 집니다. 골표지자는 골교체율을 반영하는 지표로 비침습적 방법이며, 골밀도검사에 비해 동적인 지표입니다.
골 표지자 검사는 파골세포와 조골세포에서 분비되는 효소, 골 교체과정에서 유리되는 성분을 혈액 또는 소변에서 측정하는 것입니다. 골 생성과 골 흡수 표지자로 나눌 수 있습니다. 성인에 비해서 어린이는 높은 골 성장 속도와 빠른 골 교체로 인하여 골 표지자의 농도가 매우 높습니다.
골표지자의 일중변동
골 표지자의 경우 일중변동이 있습니다. 골형성 표지자는 일중 변동이 10% 미만으로 크지 않아 언제든지 검사해도 크게 문제가 없으나 골흡수표지자의 경우 일중변동이 큰 편입니다. (대략 60% 정도) 따라서 혈청 검체는 공복상태에서 아침 7시 30분 부터 10시 사이에 채취하고 소변 검체는 아침 2번째 소변을 분석합니다.
골표지자의 임상적 이용
(1) 골소실 예측
골밀도 검사는 현 시점에서의 골량을 반영하는 반면, 골표지자는 향후에 발생할 골소실을 예측하는데 이용할 수 있습니다. 골표지자가 증가된 사람은 향후 골소실률이 증가할 수 있습니다.
골표지자는 Bone remodeling 시 나오는 물질로서 Bone turnover 상태를 예측할 수 있는 지표입니다. 고령의 환자에서 이미 골소실이 많이 진행되어 골표지자가 낮을 경우 골흡수억제제 보다는 골형성촉진제가 더 도움이 될 수 있습니다.
(2) 골절위험 예측
골표지자 수치가 높은 경우 골다공증 골절 위험이 증가합니다. (골밀도와 독립적으로)
(3) 골다공증 치료제의 반응 평가
골다공증 치료 시 환자의 순응도와 치료 효과 판정을 위해 골표지자를 측정해 볼 수 있습니다. 골다공증 치료 전 골표지자 level 이 높아서 bisphosphonate 를 투여 시작하였는데, 추적검사에서 골표지자 level 이 감소하지 않았다면, 약을 잘 복용하지 않았는지, 흡수 장애 등은 없는지 의심할 수 있습니다.
골표지자는 골다공증 치료제 사용 후 짧은 시간 내 현저하게 변합니다. Bisphosphonate 투여 후 8주경 골흡수 표지자는 최대로 억제되고 골형성 표지자는 이보다는 천천히 감소합니다. 따라서 골흡수 표지자는 bisphosphonate 투여 후 3~6개월에 측정하고, 골형성 표지자는 bisphosphonate 투여 후 6개월에 측정하여 이전 수치와 비교합니다. Denosumab 의 경우 주사 후 수 일 내 혈청 CTX 값이 급속히 감소하며 P1NP 의 경우 좀 더 서서히 감소하여 3~6개월에 최저치에 도달합니다. Denosumab 을 중단할 경우 골 표지자가 주사 전보다 더 증가할 수 있습니다.
골흡수표지자로 혈청 CTX, 골형성표지자로 P1NP 를 우선적으로 고려할 수 있습니다. 신장질환이 있는 경우 신장으로 배설되지 않는 Bone-specific ALP 측정이 바람직하며, 골흡수표지자로는 TRAP5b 가 권고되나 국내에서는 검사가 제한됩니다.
언제 측정해야 하는가?
- 골다공증 치료 전 골표지자를 측정
- 골흡수 억제제 투여 시 :
- 골흡수 표지자는 약물 투여 후 3~6개월 뒤 검사하여 투여 전 수치와 비교
- 골형성 표지자는 약물 투여 후 6개월 뒤 검사하여 투여 전 수치와 비교
- 골형성 촉진제 투여 시 :
- 테리파라타이드 : 1~3개월 후 검사 (전문가 의견)
- 로모소주맙 : 1개월 후 측정 (전문가 의견)
골표지자 변화의 해석
- 골흡수 억제제
- 치료 전 골표지자를 측정하지 못하였다면 : 골표지자가 폐경전 여성의 정상 범위 median 값 이하로 감소하였다면 약물에 반응한다고 볼 수 있다.
- 국내 기준 참고치 : CTX 0.250~0.279 ng/mL / P1NP : 40 ug/L
- 치료 전 골표지자 측정값이 있는 경우 : CTX 는 30%, P1NP 는 20% 이상 감소했을 때 의미있는 변화로 간주
- 치료 전 골표지자를 측정하지 못하였다면 : 골표지자가 폐경전 여성의 정상 범위 median 값 이하로 감소하였다면 약물에 반응한다고 볼 수 있다.
- 골형성 촉진제 (테리파라타이드)
- P1NP 가 10ug/L 이상 상승되었을 때 적절한 변화로 판단
- 골표지자 수치가 기대한 만큼 변화가 없을 경우, 환자의 복약 순응도를 확인하고 이차성 골다공증 여부를 판단합니다.
(4) 치료제의 선택
아직 골표지자에 의존한 치료제 선택 (골흡수억제제 vs 골형성촉진제) 은 추천하지 않습니다.
(5) 골다공증 치료제에 따른 골표지자 반응
- 골흡수 억제제 사용 시 : 골흡수 표지자가 먼저 감소하고 이 후 골형성 표지자도 나중에 감소하게 됩니다.
- 부갑상선 호르몬제 사용 시 : 골형성 표지자, 골흡수 표지자가 모두 증가, 치료 시작 6개월 후 최고치
- 로모소주맙 사용 시 : 골형성 표지자는 증가, 골흡수 표지자는 감소
골표지자의 종류
골형성 표지자
- [혈청] Bone-specific alkaline phosphatase (BSALP)
- [혈청] Osteocalcin
- [혈청] Procollagen type 1 C-terminal propeptide (P1CP)
- [혈청] Procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP)
골흡수 표지자
- [혈청] N-telopeptide of type 1 collagen (NTX)
- [혈청] C-telopeptide of type 1 collagen (CTX)
- [소변] Free and total pyridinoline (PYD)
- [소변] Free and total deoxypyridinoline (DPD)
- [소변] N-telopeptide of type 1 collagen (NTX)
- [소변] C-telopeptide of type 1 collagen (CTX)
골형성 표지자의 종류
Bone alkaline phosphatase (BAP)
골아세포에서 생성되어 혈중으로 분비되므로 골형성의 유용한 표지자로 사용가능합니다. 일내 변동이 없고 반감기가 비교적 길어 안정적인 편입니다. 유아기와 사춘기때 두 번 peak 를 보입니다. (성장속도와 상관 관계) 골아세포의 활성이 증가된 파젯병, 골다공증, 골연화증, 구루병 및 부갑상선 항진증에서도 증가할 수 있습니다.
Osteocalcin
Osteocalcin 도 임상적으로 유용하게 사용되는 지표입니다. 다른 이름으로 bone Gla protein 이라고도 합니다. Osteocalcin 은 뼈에서 콜라겐 다음으로 많은 단백질로서 골무기질화에 관여할 것으로 추정됩니다. 골아 세포에서 형성된 후에 골기질속에 침착되는데 이중에서 일부는 혈액내로 방출되므로 혈중 농도를 통해 골형성 정도를 알 수 있습니다. 조골세포의 활동성을 평가 및 골 형성 정도를 조사하는데 유용하며, 생후 1년과 사춘기에 peak 보입니다.
신장으로 배설되므로 신부전의 경우 골대사 이상과 상관 없이 혈중 농도가 증가할 수 있습니다. 일중변동이 있어 아침에 가장 높은 농도를 나타내며 비교적 불안정하고 반감기가 약 5분정도로 신장으로 빠르게 배출됩니다.
용혈이 있는 경우 적혈구에서 방출되는 단백질 분해효소 때문에 osteocalcin 수치를 낮게 보이게 할 수 있습니다. 고지질혈증에서도 osteocalcin이 지방과 결합하여 면역검사 반응을 감소시키므로 수치를 낮게 보이게 만들 수 있습니다.
Type I procollagen peptide
1형 콜라겐은 뼈의 90% 이상을 차지하는 가장 흔한 교원성 골단백질입니다. 1형 콜라겐은 조골세포에서 전구물질인 C-terminal 과 N- terminal 을 가진 procollagen 으로 분비됩니다. 이 후 collagen이 되기 위해 단백분해 효소에 의해 말단부가 절단되어 PICP 와 PINP 가 생성됩니다. 혈청에서 이 PICP 와 PINP 를 측정하여 골형성 표지자로 사용 가능합니다. Type I procollagen 자체는 피부에서도 합성이 되므로 뼈에 대한 특이성은 높지 않은 편입니다.
- Procollagen type I C-terminal peptide (PICP)
- Procollagen type I N-terminal peptide (PINP)
※ PICP
혈청 PICP도 일중변화가 있어 이른 아침에 최고치를 나타내고 오후에 최저치를 보입니다. PICP 은 osteocalcin에 비해 골형성을 더 잘 반영합니다. (콜라겐은 골기질의 대부분을 차지 하는 교원성 단백이므로) Osteocalcin이 골형성 뿐 아니라 일부 골흡수에 의해서도 영향을 받는데 PICP는 골형성만 반영해 특이성이 높습니다. Bone ALP 나 osteocalcin은 골기질의 무기질과 연관된 골아세포의 기능을 반영하지만, PICP는 골형성을 직접 반영합니다.
https://www.researchgate.net/figure/Type-1-collagen-formation-and-procollagen-type-I-N-propeptide-PINP-Type-1-procollagen_fig1_260557085골흡수 표지자의 종류
Urine Pyridinium cross-links
콜라겐 fibril 간에 결합 부위인 Pyridinoline 과 Deoxypyridinoline pyridinium는 lysine과 hydroxylysine residue 의 oxidation 에 의해 형성됩니다. pyridinoline 은 뼈, 연골, 인대 에도 존재하는 반면, deoxypyridinoline pyridinium 는 뼈와 상아질에만 존재합니다. (골 대사를 반영하는 데 비교적 특이도가 높은 골흡수 표지자)
골흡수시 파골세포가 cross-links된 콜라겐 fibril을 분해하면서 Pyridinoline 과 Deoxypyridinoline pyridinium이 유리되어 대사되지 않고 소변으로 배설되는데 약 40%는 free형으로 배설되고 약 60%는 telopetide에 결합된 형태로 배출 됩니다. 음식에 포함된 Pyridinoline 과 Deoxypyridinoline pyridinium은 장에서 흡수되지 않으므로 검사시 금식이 필요없습니다. 따라서 골흡수 평가에 가장 좋은 지표입니다.
Pyridinoline 과 Deoxypyridinoline pyridinium의 소변 배출은 이른 아침에 가장 높고 늦은 저녁에 가장 낮은 일중변동을 보입니다. 24시간 소변과 spot urine 측정치 간에는 비교적 높은 상관관계를 보이고 있어 spot urine 으로 검사하는 것이 선호됩니다.
Cross-linked telopeptides
골흡수 과정에서 콜라겐 분자의 N 말단부와 C 말단부의 짧은 부분이 파골세포에 의해서 분해되어 혈액내로 방출됩니다. 이런 조각은 Pyridinoline 이나 Deoxypyridinoline pyridinium에 결합되어 있으며 telopeptide 라고 이름붙였습니다. Cross-linked telopeptide는 골흡수에 비교적 특이도와 민감도가 높은 검사입니다.
CTX 는 일중 변동이 있는데, 새벽 5시강 가장 높고 오후 2시경 가장 낮습니다. 이 차이는 대략 60% 에 이릅니다. (위 골표지자의 일중변동 파트 참조) CTX 는 공복시에 채혈해야 합니다.
Markus Herrmann, Markus Seibel, The amino- and carboxyterminal cross-linked telopeptides of collagen type I, NTX-I and CTX-I: A comparative review, Clinica Chimica Acta, Volume 393, Issue 2, 2008, Pages 57-75,*관련있는 포스팅 : 골다공증 약제 (https://sondoctor.co.kr/1114)
*관련있는 포스팅 : 요로결석의 모든것